药物性肝损一例

2011-09-21 00:00 来源:丁香园 作者:游侠
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游侠: 有一例类风湿关节炎患者,服用中药8月,近3月已停用。1周前开始出现全身皮肤粘膜黄染,ALT 3000IU/L AST 2000IU/L,胆红素均升高(具体记不清),肝脏肋下未及,脾脏肋下约7CM,入院3天后昏迷,脾脏反而缩小,腹部不能触及。有关类风湿关节炎的相关检查均说明类风湿关节炎病情稳定,各种肝炎病毒指标均阴性。现想请教消化科的站友,肝损的原因是什么?如果是药物引起的,会不会在中药停用3月后才出现?不知为什么肝昏迷后,脾脏缩小?  

polanyi:  我说几句,患者短期内肝酶及胆红素均明显升高,急性肝损害明确,昏迷是否爆发性肝衰竭(fulminant hepatic failure)?从病史来看像。引起FHF的原因很多,药物性肝损害也是鉴别诊断的一个方面。中药已经停用3月,可除外中药引起的肝损害。结合类风湿关节炎,要注意可能引起FHF的NSAIDs,如对乙酰氨基酚(acetaminophen)。  

fengzhizi:  药物性肝损害一般认为有如下临床特点:1 潜伏期急性药肝多于服药后1-4周内出现肝损害的表现,只有少数药肝的潜伏期较长,如睾丸酮类激素等。而若是慢性中毒性肝损害时,潜伏期可长达数月或更长。中药成分复杂,有必要排除慢毒肝。2 部分药肝初发时可有过敏现象如发热,皮疹等。3 肝功能异常可于停药后缓解,少数形成不可逆性损害的除外。4 部分药肝患者可有巨噬细胞移动抑制试验和淋巴母细胞转化试验阳性。5 再次应用相同药物可重复出现相识的临床表现。
个人觉得首先要确定是否是由服中药引起,但是看起来可能性还是比较大的。至于暴发性肝衰竭时脾脏缩小的原因,我以前听人讲过原理,但是实在想不起了,不好意思。  

fengzhizi:  已报道的对肝脏有损害的中成或者单味重要主要有壮骨关节丸、黄独、疳积散、复方青黛丸、克银丸、小柴胡汤、望江南、蛇莓、雷公藤多甙、炮甲珠、何首乌、昆明山海棠片、牛黄解毒丸、炒白果、六神丸、西黄粉、麻黄、大黄、天花粉、贯仲、蓖麻子、苍耳子、复方丹参注射液、铅丹、朱砂等。  

游侠:补充病史:此患者在近半年内未用NSIAD,时感上腹不适,纳差,偶尔使用吗叮啉。可惜的是患者一直未查肝功能。入院体检中还有明显的肝掌。  

fdj0289:  首先应排除病毒性肝炎(B、C、E、V)。因病人有RA病史,有可能合并自身免疫性肝炎,肋下肝未及而脾大肋下7厘米,似用急性肝损害不好解释,而可能是在慢性肝损害基础上合并急性病变,另脾脏不能触及并不能说明一定是脾脏缩小,应以影像检查为准。药物性肝损害一般在停药后应逐渐好转,而且很少在用药后3月出现病变,除上面意见,建议仔细调查停药后的3月内的用药情况。  

lxl-yuan:  药物性肝病的基本原理
药物在肝内的生物转化
药物大多为非极性大分子物质,具有亲脂性与脂溶性,很容易越过生物系统的膜屏障;在血浆中它们常与脂蛋白结合,不易从肾小球滤过,即使滤过以后,由于其亲脂性,极易被肾小管重吸收,而不经肾排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢,即生物转化,由非极性变为极性,由脂溶性变为水溶性,然后才能经肾或胆汁排泄。脂溶性的巴比土类,如不经肝脏的生物转化,其生物半寿期可长达100年以上。由此可见,药物在肝内生物转化的重要意义。
药物代谢酶系统及其代谢途径
药物在肝内的生物转化,主要是在药物代谢酶系统(简称药酶系统)催化下进行。药酶系统存在于微粒体内,含有多种成分,又称微粒体混合功能氧化酶(mixed function oxidases, MFO)系统,细胞色素P450是 MFO最重要的功能成分,能与氧结合,催化底物的单氧加合作用;其次是辅酶Ⅰ(NADP)细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ(NAD)细胞色素还原酶,总称P450还原酶,在单氧加合作用中,它们作为氢的载体,起电子传递作用;另一成分为辅因子,即内质网中的磷脂酰胆碱,在单氧加合作用中起加速电子传递作用。上述三种成分总称为P450系统(P450s)。药物在P450s催化下,循下列Ⅰ相反应与Ⅱ相反应途径代谢。Ⅰ相反应(phase Ⅰ reaction) 通过氧化还原或水解反应途径,给母体分子引入某种极性基团,如羟基(-OH)、羧基(-COOH)、氨基(-NH2)或巯基(-SH)等,从而增加母体分子的极性或水溶性,为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。Ⅱ相反应(phase Ⅱ reaction) 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物,在转移酶类作用下,底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合,形成水溶性更强的最终排泄物。
药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物,引起肝损害.    


lxl-yuan:  在正常情况下,反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态,如果生成速率增加或清除速率减慢,则可在肝内蓄积,达一定程度时,即引起肝损害。影响其生成与清除速率不平衡的因素如下。
1.药物过量 例如摄入常规剂量的扑热息痛(ACM)后,它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄,仅10%的ACM在肝微粒体P4502E1作用下,生成N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI),后者是一种反应性代谢物,与谷胱甘肽(GSH)结合,生成硫醚氨酸自尿中排泄。如ACM过量,超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力,便快速生成大量的NAPQI,在耗竭细胞内GSH以后,再与细胞巨分子蛋白质的-SH基结合,引起肝细胞死亡。
2.基因多态性 在一般正常人群中,药酶活性呈均匀性或一致性分布,即基因的单一模式或单态性分布,但在个别个体中,偶有1种以上的基因模式分布,称为基因多态性,其中如果有1种属罕见的,则为特异质性,可引起药酶结构及其活性的变异。研究最多者是某些芳香胺药物(如异烟肼)的乙酰化,对芳香胺清除较快者称为快乙酰化,清除较慢者称为慢乙酰化。慢乙酰化个体对普鲁酰胺、肼苯哒嗪、异烟肼的清除速率减慢,使反应性代谢物在肝内累积,引起肝损害。
3.药酶的诱导与抑制 某些药物可诱导P450的活性,例如酒精诱导P450 2E1,能增加四氯化碳、扑热息痛反应性代谢物的生成速率,从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等,具有药酶抑制作用,使这些药物体内半寿期延长,反应性代谢物不能及时清除,以致长期服用可引起肝损害。
4.其他 慢性酗酒者、营养不良的个体,以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者,由于其体内GSH的消耗过多或合成不足,不能有效地清除体内的反应性代谢物,因而他们对ACM、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。  

lxl-yuan:  反应性代谢物及其致肝损害作用
有两种反应性代谢物可引起肝损害,即亲电子物质及自由基。
一、亲电子物质
是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物,在多数情况下,是依赖P450氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物(epoxide intrermediates),例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物,黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇,或在GSH-S转移酶催化下与GSH结合形成结合物,自胆汁、尿中排泄。
当水解或结合功能缺陷时,环氧化物可在肝内蓄积,与细胞内大分子物质共价结合,导致下列病理改变:
(1)钙转运障碍: 位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统(Ca2+ transport system),含有半胱氨酸巯基(-SH)基团,亲电子物质与该-SH基团结合,导致钙离子转运障碍,肝细胞坏死凋亡。
(2)DNA突变: 细胞核内的DNA,也是亲电子物质的靶分子,如与其共价连接,可引起DNA突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合,可诱发肝癌。
(3)新抗原生成 : 亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物,形成新抗原,可诱发自身免疫性肝损害(5)。
二、自由基(free radical)
是指含有未配对(奇数)电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应,称为氧化应急反应(oxidative stress reaction),可引起许多大分子物质的过氧化损伤,例如:脂质过氧化,引起膜损伤;蛋白质(酶)氧化,引起钙转运障碍;氨基酸氧化,引起GSH耗竭;核酸氧化,引起DNA突变;糖氧化(免疫系统),诱发免疫反应。  

lxl-yuan:  药物内在肝毒性(intrinsic hepatotoxicity)
又称真性(true)或可预测的肝毒性(predicable),其特征为:发病率高,对暴露者中大多数个体均有致肝损害作用,并可引起肝外器官损害;能在动物体内复制;有剂量依赖关系;给药与发病时间间隔大体上是一致的;小叶或腺泡肝细胞呈带状坏死。
(1)直接肝毒性(direct hepatotoxicity) 母体或原形药物直接致肝损害(如黄磷),或在肝内生成反应性代谢物致肝损害(如四氯化碳),它们无选择性地作用于肝细胞浆膜及细胞器内膜,引起脂质过氧化及蛋白质变性,病理学上表现为肝细胞坏死或脂肪变性。在给予毒物后,几乎迅即发病,并于短期内达到极点,故其临床过程急骤。
(2)间接肝毒性(indirect hepatotoxicity) 选择性地干扰细胞某一特殊的代谢途径或过程,或选择性地与某种特殊分子结合并改变其构型,进而引起细胞代谢及功能障碍以及结构改变。例如:半乳糖胺(GaLN)在肝内代谢时,引起核酸、蛋白质合成障碍,导致肝细胞坏死、凋亡;17-烷化类固醇、口服避孕药,干扰胆汁酸代谢途径,引起胆汁淤积;四环素干扰脂肪酸的氧化代谢,引起微泡性脂肪变性。
宿主特异质肝毒性(idiosyncracy hepatotoxicity)或称不可预测性肝毒性,包括下列两种:
(1)超敏反应(hypersensitivity) 具有以下特点:①发病率低;仅引起暴露者少数个体的肝损害,常伴有全身特异质性反应,如发烧,皮疹、血清病综合征,血象嗜酸性白细胞增多,血清中可检出特异性抗体;②不能在动物体内复制;③肝损害无剂量依赖关系;④第一次给药与发病的时间间隔在个体之间有一定变异,需有1~5周的致敏期,停药后缓解,再次给药可迅速使肝损害复发;⑤病变呈弥漫性,常伴有明显炎症反应。
(2)代谢特异质性(metabolic idiosyncracy) 其特征为:①肝损害发生前没有固定的致敏期(1~5周),潜伏期变异很大,短则1周,长则数月,1年或更长;②激发肝损害发作不像超敏反应那样只给1~2次剂量即可,而需要数周、数月的长期给药;③无全身特异质反应。

lxl-yuan:  药物性肝病的诊断
药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处,与其他原因所致的肝病不易区别,给诊断带来一定困难;有些患者病变轻微,临床呈隐匿性经过,不易早期发现;原有肝病者叠加药物性肝损害时,容易误认为肝病复发;原有疾病如并发肝损害者,容易掩盖或混淆药物性肝损害的真象;在同时应用数种药物治疗的老年患者,诊断更具复杂性。为此,诊断药物性肝病时,宜详细询问药物暴露史,包括服用药物史、肝毒物污染接触史,然后进行全面分析,综合判断,符合以下基本条件者可以作出初步臆诊,加上参考条件中任何2项者可以确诊。
基本条件包括(1)有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异,免疫特异质性者多为1~5周,代谢特异质性者短则数周、数月,长则1年以上。(2)能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常。(3)一旦臆诊为药物性肝病,停药后,血清转氨酶(ALT)应于8天后开始逐步下降,并于30天内不再上升,其他血清肝功能指标亦相应有所改善。
参考条件包括(1)肝外系统表现,如发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等,有系统脉管炎者,更有助诊断;(2)血像显示嗜酸性白细胞增多(>6%)、假性单核细胞增多症存在;(3)免疫学检查:应用相关药物致敏的巨噬细胞(或白细胞)移动抑制试验及/或淋巴细胞转化试验阳性;(4)提示DILD的组织学改变 药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等;(5)偶然再次给药,迅速激发病变复燃。  

lxl-yuan:  肝功能衰竭,其主要原因考虑自身免疫性肝损,不排除PBC、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎等,在原有肝病变的基础上不排除药物加重肝损害的可能现在所需检查抗线粒体抗体、肝炎病毒学指标,肝活检查病毒及相关病理学指标。  

puzzleman:  诊断:暴发性肝衰竭 病因考虑如下:
1. 药物性肝损害:患者有8个月的服药史,肝炎病毒标志物均阴性,有黄疸及转氨酶极度增高的表现。
2. 自身免疫性肝炎待排:患者有RA病史,此次发病转氨酶极度增高,脾大,黄疸,故可查血清抗核抗体、平滑肌抗体以确诊。
另:想问一下,该患者总胆红素及直接胆红素指标如何?有否查ALP、v-GT、5’-NT等指标?  

孤独求教:  根据患者的病情变化迅速,病程短以及ALT、AST增高>2000UI,诊断应该很明确:暴发性肝功能衰竭,一般而言转氨酶超过2000UI,考虑病毒性或药物性可能最大,病毒性除一般肝炎病毒感染(甲乙丙丁戊)外还以该考虑CMV、EB病毒等感染,由于该患者有类风湿关节炎除服用中药外有无应用NSAIDs史,应该细致询问病史,明确可能的肝损害药物。药物性肝损害一般多在用药期间或者1-4周内发生。
从该患者病情看,患者可能已经存在慢性肝损害基础,这可以通过脾脏触诊质地等评估以及是否有脾亢。如果患者脾脏大小随着病情好转而缩小,应考虑急性肝病肝窦肿胀所致门脉高压,随着肝脏功能改善,水肿消退,门脉压下降,脾脏可缩小,当然如果凝血功能障碍发生大出血也可导致脾脏缩小。
另外一种可能如果患者已经存在慢性肝病,肝硬化,一般来说脾脏大小不会有太大变化,因为长期脾脏淤血肿大,脾脏纤维组织增生,一般质地比较硬。如果肝硬化病程比较短,此次急性肝功能衰竭出现凝血功能障碍,患者有消化道或其他部位大出血,可以出现脾脏缩小
不知道这样解释满意否?

hsq:  是否药物性肝损?下列资料可能对您有用.
Maria等1997年在《Hepatology》杂志上提出了下列诊断标准,该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报道统计情况等项目采用量化评分。

药物性肝损害的诊断标准(评分)
Ⅰ、用药与临床症状出现的时间关系 评分
A.用药至症状出现或检查异常时间
4d~8周(再用药时4d以内)   3
4d以内或8周以后  1
B.从停药至症状出现时间
0~7d  3
8~15d 0
>16d 3
C.停药至检查正常的时间
胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月 3
肝细胞损伤>2个月 0
Ⅱ、.除外其他原因
病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)酒精性肝炎阻塞性黄疸其他(妊娠血压低下)
完全除外 3
部分除外 1
可能有其他原因 -1
可疑其他原因  -3
Ⅲ、肝外症状
出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)
4项以上阴性 3
2~3项阳性 2
1项阴性 1
无 0
Ⅳ、有意或无意再用药
出现症状 3
无症状或未再给药  0
Ⅴ、所用药物有肝损报告
有 2
无(上市5年内) 0
无(上市5年以上) -3
最后判断:>17确定,14~17可能性大,10~13有可能,6~9可能性小,<6除外。 

编辑: 彭

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