四、依折麦布治疗对血脂异常与心血管高危患者临床终点事件的影响由于上市时间较短，迄今关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE 试验(Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial)发现，与单独应用辛伐他汀(80mg)相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀(10/80mg) 联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度产生显著影响。
但SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)试验和SANDS(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)试验的亚组分析则显示，联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。这些研究同时证实，依折麦布与他汀联合应用可显著降低TC与LDL-C水平，且其安全性和耐受性良好。
慢性肾病患者被视为心血管疾病高危人群，如何有效降低此类患者的心血管事件风险始终是国内外学者所广泛关注的话题。SHARP研究(Study of Heart and Renal Protection)是第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床终点事件研究。这一研究共入选9438例慢性肾病患者(男性血肌酐≥1.7mg/dL，女性血肌酐≥1.5 mg/dL)，其中约1/3患者正在接受透析治疗，2/3未接受。将患者按照4:4:1的比例随机给予以下治疗：依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d，安慰剂，或辛伐他汀20mg/d(本组患者在研究进行1年后纳入依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d对安慰剂的比较)，中位数随访时间为4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点，即严重动脉粥样硬化事件发生率(由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建所组成的复合终点)降低17% (p=0.0022)。活性药物治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%(p=0.0012)。活性药物治疗组与安慰剂组之间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无显著差异。其结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管预后具有重要意义。
2010年发布的CTT研究对共纳入170000受试者的26项样本量大于1000例的随机化临床试验进行了荟萃分析，其结论为每降低1mmol/L(38.7mg/dl)的LDL-C水平，可使主要血管事件(心脏病发作，血运重建以及缺血性卒中)年发生率降低约20%。SHARP研究中，活性药物治疗组LDL-C平均降幅为32mg/dL，其终点事件降低17%。此研究的结果与CTT的结论基本一致。因此，SHARP研究不仅再次验证了胆固醇理论，而且有助于我们进一步认识胆固醇吸收抑制剂的临床应用价值，为血脂异常的防治以及通过新型调脂药物改善高危人群的心血管预后提供了新证据。与此同时，在SHARP研究全程中对治疗用药的安全性进行了严密监测，未发现依折麦布联合辛伐他汀的治疗任何有统计学意义和临床意义的安全性问题。慢性肾病患者(包括正在接受血液透析者)对依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的耐受性，并且未增加肿瘤发病的风险，再次证明了其良好的安全性。
五、依折麦布的调脂以外作用虽然TC与LDL-C降低幅度是患者获益的决定性因素，但调脂药物的调脂以外作用对于改善患者预后可能也具有一定影响。基础与临床研究发现，依折麦布除对各项血脂指标产生有益影响外，还可促进乙酰胆碱介导和血流介导的血管舒张反应、抑制氧化应激反应、延缓动脉粥样硬化病变发展、增加内皮型一氧化氮合酶的表达、改善动脉弹性和抑制血管炎症反应等作用。但这些作用是否可转化为临床获益尚待进一步证实。
六、依折麦布的临床应用建议
1. 适应证根据现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者：1) 经合理饮食控制和常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；2) 经合理饮食控制后胆固醇水平仍不能达标且不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布治疗；3) 以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布；4) 受特殊治疗(如血浆置换疗法)无效或虽然有效但血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗；5) 在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子型谷甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治疗。
2. 用法与用量依折麦布的推荐用药剂量为10mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。研究显示，与10mg/d的剂量相比，服用依折麦布5mg/d时即可发挥大部分调脂疗效，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。
3. 不良反应与注意事项依折麦布单药或与他汀类药物、贝特类药物联合治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。
