图片说明：Melton等人使用的模型示意图。（a）编码胰岛转录因子的腺病毒载体被直接注射到胰脏。（b）病毒主要感染腺泡细胞。（c）几天内，被感染的核内表达GFP的细胞开始激活β细胞的基因表达并停止腺泡基因表达。（d）数周或数月后，病毒基因表达停止，分离得到的类似β细胞的新生细胞通常分布在血管附近。图片来源：nature
借助腺病毒载体导入三种转录因子，胰脏腺泡细胞就可以在体内被重编程成为表达胰岛素的细胞
治疗I型糖尿病的一种方法是通过有效替换胰腺中受损的表达胰岛素的β细胞。利用来自人类尸体的捐献者进行细胞移植，β细胞的替换已经在一些病人中成功实施，但是由于提供细胞的来源有限，对于大多数病人来说并不是一个有效的方法，这就促使我们去寻找其它方法来替代捐献的β细胞。目前，《自然》（Nature）报道了Melton等人利用一组设计巧妙的实验，提出一种在原位促进新β细胞形成的方法。在活体患糖尿病小鼠的胰腺中，利用胰腺的转录因子把丰富的胰脏腺泡细胞转化成为与β细胞非常相似的细胞。
胰腺β细胞行使着一种看似简单却非常重要的功能：与其它内分泌细胞相伴存在于分散在胰腺中的叫做胰岛（islets of Langerhans）的细胞群中，它们可以感受到机体的能量状态并通过信号分子胰岛素将信息反馈到身体其它部分。I型糖尿病患者由于自身免疫攻击导致β细胞而沉默了胰岛素信号，因而相应的组织失去对能量释放的控制，表现为葡萄糖、脂肪酸和氨基酸，最终形成了糖尿病的病理代谢特征。
患有I型糖尿病的患者因此必须设法行使β细胞所具有的功能，并根据葡萄糖水平设计胰岛素治疗，同时还要考虑食物的摄取和能量消耗。利用这么少的β细胞完成这样的精确控制几乎是不可能的，而且治疗失败引起的一系列后果将导致长期的组织损伤。
由于使用捐献胰脏所纯化的胰岛进行移植已经在一些I型糖尿病患者中获得成功，所以大量近期的研究都着眼于开发其它来源的胰岛或β细胞以推广移植手术。最近，几个研究小组都报道了利用胚胎肝细胞和其它来源的细胞生成胰岛素分泌细胞。这一成功部分源于利用了我们对于β细胞如何在胰腺胚胎发育中正常产生的知识。
在发育过程中，β细胞，其它胰岛细胞和外分泌胰脏的导管以及腺泡细胞都来源于来自肠内胚层的同一群祖细胞。许多研究人员的工作已经发现了一个分子网络——主要是细胞外信号和核转录因子——它指导细胞沿着β细胞的分化途径进行。这些细胞外信号也曾经被证明可以促使人类胚胎肝细胞向同样或类似的途径并产生胰岛细胞。
在产生β细胞的不同方法中，这些转录因子已经被用于迫使细胞向特定的方向分化，即使是横跨细胞谱系或从终末分化的细胞变成另一种细胞，而不会遵循正常的分化途径。例如，表达胰腺十二指肠同源蛋白Pdx1或碱性螺旋环螺旋转录因子Neurog3可以迫使肝细胞或胰腺导管细胞转分化（transdifferentiation）为胰岛素表达细胞。根据这些转录因子可以改变靶细胞的整个基因表达程序的能力，并借鉴转录因子技术的术语，这一方法已经被命名为“重编程技术”（reprogramming）。
有趣的是，尽管目前使用工程载体促进转录因子表达的方法是人为化的，类似的终末分化细胞转分化的例子在胰腺中特定病理条件甚至正常状态下都有所报道。实际上，大量的文献都支持了当胰腺受损时胰腺导管细胞可以分化成为胰岛细胞的观点，而且这一观点最近在导管堵塞的胰腺损伤小鼠中已经被直接谱系追踪技术进一步确认。在一些情况下，β细胞甚至可能从腺泡细胞转化而来，尽管这仅仅是在体外观察到的。
在最新的研究中，Melton等人仔细研究了转录因子驱使β细胞转分化的过程。他们选择在成年小鼠中研究这一过程并利用了腺病毒载体（如图），并且没有使用一些常用的转录因子。他们最初尝试了九个已知与β细胞发育相关并且突变后影响β细胞表型的转录因子。将这些表达不同转录因子的载体注入免疫缺陷小鼠的胰脏实质，随后反复利用这些转录因子进行实验，确定了一个最小的转录因子组合，它能够促使大于20%的转染细胞表达胰岛素。作者还表明新获得的胰岛素阳性细胞可以表达除胰岛素外的一系列β细胞基因，而不表达许多非胰腺β细胞基因，并且具有正常β细胞的形态特征。不仅如此，这些细胞的存在和糖尿病小鼠中的较低血糖具有相关性。
有意思的是，新的胰岛素阳性细胞也经不可逆遗传谱系追踪技术证明来自腺泡细胞。然而，因为腺病毒载体对于腺泡细胞表现出明显的趋向性，所以实验仅仅有效地检验了这种细胞的转分化能力而没有说明胰腺其它细胞类型具有这一能力的可能性。并且，由于仅仅部分感染的细胞变成胰岛素阳性，所以仍然有可能这些细胞来源于腺泡细胞的一个特定亚群。
这项研究对转录因子促使的终末分化细胞转分化过程提出了新的见解，并以实例说明了经过去分化细胞的转换和细胞复制都不是必要的。但是类似的方法在糖尿病患者中可行吗？
体内转分化治疗由小鼠过渡到人的时侯将会面临一些困难。首先，需要更多的胰岛素，因为新的胰岛素阳性细胞并不能够完全使小鼠的血糖水平恢复正常，说明分泌胰岛素的细胞数量或者是分泌水平是不够的。其次，如作者指出，新的胰岛素分泌细胞并没有整合到胰岛中而是分散的，这可能反应了他们的持久性和功能，而且并没有对它们进行葡萄糖等促分泌物的敏感性测试，因此这些细胞仍然有可能无法提供正常β细胞的精确控制，即使它们可以产生更多的胰岛素。最后，由于直接注射或病毒感染引起的外分泌破坏可能会使病人面临胰腺炎的生命危险。
但是以上任何的局限都并不能够排除将这个方法用于病人的可能性。人类的胰脏不像小鼠的胰脏，分离出来的β细胞包括了很大部分的β细胞团，所以新的胰岛素分泌细胞并不需要聚集到胰岛中。重编程技术的改进和载体系统优化都可能获得足够数量的葡萄糖敏感性胰岛素分泌细胞。例如，沿胰腺导管向上注射可以大大增加接触到的靶细胞数量——也就意味着转分化的细胞数量；这一方法也就是内窥镜下逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography）---是---种常规而且相当安全的处理人胰腺导管的临床手段。因此，看起来腺泡细胞体内转分化有可能应用于糖尿病的治疗。
原文检索：German MS. New β-cells from old acini. Nat Biotechnol 2008; 26:1092-1093
