卡培他滨/奥沙利铂±贝伐单抗治疗时，手足综合症（HFSR）发生率非常高，严重时会妨碍治疗的连续性，但 HFSR 的确切发作时间以及风险因素并不清楚。日本 Yokokawa 医师在 Annals of Pharmacotherapy 杂志上发文，明确 HFSR 是药物累积毒性，加重 HSFR 的风险因素包括糖尿病、联合贝伐单抗、曾经使用过氟脲嘧啶类药物、治疗 3 周内就出现 1 级 HFSR 反应。
自 2009 年 10 月 1 日至 2012 年 3 月 3 日，结直肠癌患者接受 CapeOx ±贝伐单抗治疗，观察期为完成 8 个周期的化疗。前瞻性研究卡培他滨累积剂量和出现 HFSR 患者比例的关系。采用多元回归评估加重 HFSR 的风险因素。
卡培他滨
共纳入 203 例患者，当卡培他滨累积剂量达 100 g/m2 和 200 g/m2 时，1 级 HFSR 分别为 ≥ 80% 和 ≥ 90%，中等、严重 HFSR（2+级）分别为 ≥ 10% 和 ≥ 20%。多元分析显示糖尿病、联合使用贝伐单抗、曾经使用过氟脲嘧啶类药物、治疗 3 周内就出现 1 级 HFSR 反应能明显加重 HFSR。
随着卡培他滨累积剂量的增加，HFSR 发生频度和严重程度就越高，说明 HFSR 是剂量累积毒性。加重 HFSR 的风险因素包括糖尿病、联合使用贝伐单抗、曾经使用过氟脲嘧啶类药物、治疗 3 周内就出现 1 级 HFSR 反应。
贝伐单抗
既往有研究显示贝伐单抗是 HFSR 发作的风险因素，本项研究支持这一结果。另有研究显示索拉非尼联合贝伐单抗增加 HFSR 的发生率，据此推测抗 VEGF 治疗可能会加重 HFSR。
肌酐清除率
既往报道显示肾脏是卡培他滨清除的主要器官，肌酐清除率下降增加卡培他滨代谢物 5′-DFUR 和 FBAL 的 AUC；此外还有研究报道肾功不全的患者会增加 ≥ 3 级的 HFSR 和腹泻。
本研究显示肌酐清除率并不是加重 HFSR 的风险因素。然而 在本研究中有 7 例患者显示肌酐清除率下降，但下降的肌酐清除率并没有成为风险因素，可能与第一个疗程就将卡培他滨减量使用有关。
糖尿病
既往无研究直接显示糖尿病和 HFSR 的关系，但众所周知，糖尿病能延迟伤口愈合。另有研究显示外分泌腺可能在影响皮肤损伤愈合中发挥重要作用，HFSR 的可能机制包括外分泌腺分泌药物，使糖尿病加重 HFSR 。
糖尿病作为风险因素加重 HFSR 是一个新研究发现，将来需要进一步研究糖尿病的这种作用是否依赖糖尿病的控制状况，如果解决了这个问题，就可以前瞻性的因治疗副作用而推荐 FOLFOX 和 FOLFIRI 作为 严重糖尿病结直肠癌患者 一线治疗。
虽然仍需要更多的研究，但这项研究鉴定了更多的加重 HFSR 的风险因素。在开始 CapeOx ±贝伐单抗治疗前评估风险因素可以预测 HFSR 症状发生的可能并提供相应的治疗。
CapeOx ±贝伐单抗治疗中出现 HFSR 是累积药物毒性的表现，加重 HFSR 的风险因素包括糖尿病、联合使用贝伐单抗、曾经使用过氟脲嘧啶类药物、治疗 3 周内就出现 1 级 HFSR 反应。
