最近十年，口服核苷（酸）类似物的应用使乙型肝炎治疗取得重大进展。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦5种药物已被批准用于治疗慢性乙型肝炎，其中前4种已在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验。
虽然药物获批程序非常严格，但某些发生率很低或在长期用药期间发生的不良反应仍可能被临床前试验和临床试验疏漏或忽视。上述可能的不良反应仍须关注，因为多数应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，至少治疗4～5年，部分患者甚至须终生治疗。
近日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布第30期《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》），提醒医师警惕治疗乙型肝炎的核苷（酸）类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症。《通报》发布后，该类药物引起的不良反应受到广泛关注。笔者对抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷(酸)类似物引起的不良反应作一综述，供临床医师参考。
核苷（酸）类似物与DNA聚合酶
目前，所有口服抗HBV核苷（酸）类似物的药理作用均为通过与HBVDNA聚合酶底物竞争以抑制DNA聚合酶，从而阻止HBVDNA复制。药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，也可能对人体的DNA复制产生影响。人类真核细胞包括5种DNA聚合酶，分别为α、β、γ、δ和ε。其中，DNA聚合酶α、β、δ和ε均位于细胞核内，参与细胞DNA的复制和修复，而DNA聚合酶γ则存在于线粒体并参与线粒体复制，也被称为线粒体DNA（mtDNA）聚合酶。
mtDNA聚合酶损伤可能导致线粒体疾病。虽然氟碘阿糖胞苷对病毒的抑制作用很强，但对人类细胞线粒体亦有毒性作用，应用该药9～13周可诱发以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征。最典型事件是上世纪90年代初期的氟碘阿糖胞苷临床试验，在接受氟碘阿糖胞苷治疗的15例患者中，有5例死于肝衰竭，因此该药临床试验被终止。
目前上市的核苷（酸）类似物主要作用于DNA聚合酶β和γ，而在人体细胞DNA合成中起主要作用的为DNA聚合酶α和δ；且药物对人类DNA聚合酶β的抑制作用很弱，仅对人类DNA聚合酶γ有低水平抑制作用。因此，目前上市的核苷（酸）类似物通常不影响人类DNA复制和修复。但由于乙型肝炎治疗的长期性，该类药物仍可能对人细胞DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用。
核苷（酸）类似物产生线粒体毒性的机制
线粒体的生命周期有限，平均寿命约为10天，具有较高的更新率，因此须不断复制。线粒体是一种半自主细胞器，既依赖核DNA（nDNA）编码、复制、转录和翻译，也有自己的蛋白质合成系统，可通过自身的DNA聚合酶自我合成。由于在线粒体复制过程中，mtDNA呈裸露状态，无组蛋白保护，易受到侵害；同时，线粒体内缺乏较有效的修复系统，在复制时有不对称状态，出现的单链DNA有自发脱氨基作用，因此更易发生突变。
长期应用核苷（酸）类似物治疗可能对mtDNA聚合酶产生一定的抑制作用，导致细胞内mtDNA异常，其含量减少甚至耗竭（图1）。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所，也是调控细胞凋亡和活性氧产生的重要部位。当线粒体异常或减少达一定程度时即可影响其氧化磷酸化功能，使ATP生成减少，出现细胞功能障碍或细胞凋亡。在体外试验中，许多抗HBV核苷（酸）类似物在高于人类治疗剂量10～100倍时可表现出线粒体毒性。
图1 核苷(酸)类似物相关线粒体毒性的发生机制 A：线粒体内发生氧化磷酸化和能量代谢时须nDNA和mtDNA编码的蛋白参与。 B：当细胞内的核苷(酸)类似物浓度超过标准阈值时，人类DNA聚合酶γ活性可能被抑制。如人类DNA聚合酶γ活性受抑制持续时间较长，细胞内mtDNA水平可能会由于复制受损而降低。由于缺少与呼吸链相关的蛋白，且活性氧生成增多引起细胞内蛋白质、脂质和mtDNA进一步损伤，导致线粒体功能异常。
药物所致的常见线粒体疾病
人体细胞中有几百甚至几千个线粒体，平均每个细胞内有300～400个线粒体。但线粒体在不同细胞中分布不一致，线粒体常集中分布于代谢活跃部位，如肌肉、心肌、神经、肝脏、肾脏、胰腺等组织的细胞中线粒体数量较多，因为这些组织须较多ATP供应能量。另外，线粒体亦较常分布于有较多氧化反应底物的部位，例如脂肪滴，因为脂肪滴中含许多须被氧化的脂肪。因此，该类药物所致的线粒体损害可能导致以下疾病发生：肌病、肾小管病、周围神经病、肝衰竭、乳酸酸中毒、心肌病和胰腺炎等。
不同的核苷（酸）类似物可能导致不同部位的线粒体损伤。阿德福韦酯和替诺福韦均具有潜在的肾毒性，可引起肾小管病。替比夫定可能导致肌病和周围神经病，与干扰素联合应用时，患者发生周围神经病的风险明显升高。终末期肝病模型（MELD）评分高的肝硬化患者在接受恩替卡韦治疗时，有发生乳酸酸中毒的风险。另外，目前还有部分可疑为线粒体损害的个案报道，如拉米夫定引起横纹肌溶解，阿德福韦酯引起胰腺炎，恩替卡韦引起周围神经病等。[1910401]
编后
我国是一个慢性乙型肝炎患者众多的国家，其治疗被医师和患者所关注，尤其是长期治疗的安全性更是关注的焦点。目前文献报告的抗乙肝病毒核苷（酸）类似物所致的不良反应主要包括肾小管病、肌病、周围神经病和乳酸酸中毒等，分别具有如下特点：
1.肾小管病主要见于阿德福韦酯和替诺福韦，其肾毒性均与药物剂量相关。
2.肌病在应用核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎的过程中，导致肌病的药物主要为替比夫定，亦有拉米夫定引起肌病的个案报道。
3.周围神经病主要见于替比夫定与干扰素联合治疗，亦有恩替卡韦引起周围神经病的个案报道。
4.乳酸酸中毒核苷(酸)类似物相关的乳酸酸中毒既往主要见于艾滋病治疗，在抗HBV治疗中仅见个案报道，我国未见相关报道。
（北京地坛医院 蔡皓东）
