彭劼:慢性丙肝研究进展

2011-08-17 00:00 来源:医学论坛网 作者:
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有关慢性丙型肝炎的研究报告亦为第17届APASL年会的重要内容之一。大会上,有关慢性丙型肝炎的病毒学、流行病学、诊断、抗病毒治疗和临床试验研究报告较多,大会制定了亚太地区丙型肝炎病毒(HCV)感染的诊断、处理与治疗的共识。

抗病毒治疗基础研究

最近有学者报告,内部核糖体进入位点(IRES)与HCVRNA复制密切相关,同时HCVRNA动力学是预测抗病毒治疗效果的重要预测因素。Kei的研究显示,IRES突变与HCVRNA动力学显著相关,尤其是发现IRESⅡ区突变与聚乙二醇(PEG)-干扰素(IFN)及利巴韦林(RBV)治疗的抗病毒效果密切相关。

IFN通过诱导双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)起作用,HCVNS5A区是PKR结合区,也称为IFN敏感决定区(ISDR),该区与IFN反应性之间的关系尚未完全阐明。Kazuhiko的研究显示,ISDR与IFN治疗的应答显著相关,在单纯采用PEG-IFNα-2a治疗日本HCV基因Ⅱa型的患者中,ISDR起着重要作用。

在过去的研究中,曾有学者将HCV亚基因的复制模型用于抗HCV药物的筛选,但这些模型不能产生病毒颗粒,也不能产生感染性颗粒,而且不能完全反映HCV的生活周期。最近一些研究相继成功构建了HCV全基因的复制系统。

Shao等首先采用体外采用基因转染的方法,将HCV全基因JFH1导入人肝癌细胞系Huh7.5。持续培养上述细胞,在培养上清液中检测HCV核心蛋白以及HCVRNA,并在JFH1RNA转染后的第1、3、7、11、15天,将IFNα加入培养上清液中,1个月后观察IFN的抗病毒效果。结果显示,在转染后的第7、11、15天,IFN抗病毒作用较强提示IFN治疗最有效的时期是在HCV复制的高峰之后。因此,应用HCV全基因复制模型可评估IFN治疗的合适疗程,并可用于抗HCV药物的筛选。

抗病毒疗效预测因素

慢性丙肝患者对IFN治疗的应答存在个体差异,与病毒载量及宿主因素相关。Mitchell对1469例慢性丙肝患者进行回顾性研究,这些患者均接受长效IFN(PEG-IFNα-2a,180μg/周)联合RBV800mg/d抗病毒治疗16或24周。结果显示,在低病毒载量的基因Ⅱ型及所有Ⅲ型患者中,16周的治疗可达到快速病毒应答(RVR)。RVR是观察疗效一个较好的指标,除外基线病毒载量大于4×105IU/ml的病例外,对于获得RVR的基因Ⅱ型患者,24周的治疗是适当的。

Yu认为,几乎所有的基因Ⅱ型慢性丙肝患者在接受PEG-IFNα-2a联合RBV(1000~1200mg/d)治疗的第4周,均获得RVR,在16周及24周时,获得满意疗效,持续病毒应答(SVR)高达94%以上,这提示RVR可作为预测抗病毒治疗应答重要因素。

2′-5′寡腺苷酸(2′-5′AS)是IFN抗病毒作用的重要环节。Kim等对32例接受PEG-IFNα-2a联合RBV治疗48周的高病毒载量基因Ⅰ型慢性丙肝患者进行研究。其中22例在48周疗程结束时HCVRNA阴性,即获得治疗结束时应答(ETR),而另外10例在24周时HCVRNA持续阳性(无应答,NR)。

在治疗第2、8、12周对所有病例的血清2′-5′AS进行检测,发现ETR组2′-5′AS的反应率明显高于NR组,提示2′-5′AS反应率与抗病毒效应显著相关。因此2′-5′AS反应率的检测,可作为观察临床慢性丙肝患者抗病毒治疗病毒学应答的有意义的指标。

Ahmed等报告,分析HCVNS5A序列及检测抗NS5A的可预测IFN+RBV治疗的应答。在治疗之前及治疗期间,对47例基因Ⅰ型的慢性丙肝患者血清进行完整NS5A序列分析、HCVRNA及抗NS5A抗体检测。结果证实,高比例的IFN+RBV抗性决定区(IRRDR)突变(≥6)或出现抗NS5A抗体可作为预测病毒学应答的标志,另一方面,IRRDR序列(≤5)并伴随着抗NS5A抗体的缺失可作为无效的病毒学应答预测标志。

治疗现状

Mitchell的研究显示,在治疗16周以及24周时,基因Ⅱ型组SVR率均为89%,基因Ⅲ型组分别为95%和89%。在24周治疗后,无论是年长组还是年轻组,均达到了RVR,SVR率相似,均在90%左右。HCV感染的年长者因感染持续时间长,可出现进展性的肝脏纤维化。

曾有报告证实亚洲患者接受PEG-IFNα-2a联合RBV治疗,较高加索人获得更高的SVR率。为研究种族因素对治疗应答的影响,Namiki等对美国、欧洲以及日本3个地区Ⅲ期临床试验的数据进行分析,结果显示,HCV基因Ⅰ型的亚洲患者较高加索人及黑种人能获得更高的SVR率。在校正年龄及其他因素后,在亚洲人和高加索人中,种族本身并不影响治疗的应答。

普通IFN治疗慢性丙肝也有较满意的治疗效果。Javed等对初治的基因Ⅱ、Ⅲ型慢性丙型肝炎患者,采用普通IFN(3MIU/次,皮下注射,3次/周)加用RBV(800~1200mg/d)治疗,SVR率在75.35%~81.48%之间。在治疗的第4周时,检测HCVRNA定量可作为SVR的重要预测因素。基因Ⅱ型患者的SVR率高于基因Ⅲ型,建议抗病毒治疗疗程在24周即可完成。

目前已有两种长效IFN获准用于慢性丙肝的治疗,但未见两者的对照研究结果报告。Muzaffar等的研究显示,PEG-IFNα-2b与PEG-IFNα-2a具有相似的抗病毒活性,而PEG-IFNα-2a相关的白细胞减少症更为多见。

Ehab的研究纳入20例HCV相关性肾病患者,应用IFN联合RBV治疗膜性增殖性肾小球肾炎(MPGN)。在12个月的抗病毒治疗后,25%患者的HCVRNA转阴,75%的患者转氨酶正常,24小时的尿蛋白定量显著减少(从平均4g减少至1.1g),并且随着HCVRNA的下降,血清白蛋白量增加。研究显示,血清肌酐和HCVRNA可作为抗病毒治疗效果的重要观察指标,HCV与肾小球肾炎尤其是MPGN密切相关,采用IFN联合RBV可治疗HCV相关性肾病。

对于老年慢性丙肝患者是否接受长效IFN治疗的问题,一直存在争论。Hitoshi的研究纳入33例年龄为65~74岁和68例年龄小于64岁的两组慢性丙肝患者,患者均接受PEG-IFNα-2a单药治疗,在结束治疗后的24周时,分别评价其病毒学应答情况。结果显示,在年长组中,11例基因Ⅰa/Ⅰb型中的4例(28.6%)和17例基因Ⅱa型中的10例(58.5%)患者获得SVR,2例基因Ⅰb型未获得SVR。而在年轻组中,31例基因Ⅰa/Ⅰb型中的13例(41.9%)和37例基因Ⅱa/b型中的23例(62.2%)患者获得SVR。这表明老年慢性丙肝患者与年轻患者一样,均可接受PEG-IFNα-2a的治疗。根据基因型的不同可获得不同的SVR。通过控制剂量,未出现严重药物相关不良反应。

Fumio的研究纳入133例慢性丙肝患者,其中小于60岁的77例患者为年轻组,大于60岁的56例为老年组。患者均接受PEG?IFNα-2b与RBV的联合治疗。结果显示,老年组中断治疗或降低剂量的患者比例显著大于年轻组(80.4%对59.7%),老年组的SVR显著低于年轻组(25%对41.6%)。该试验提示患者年龄与IFN与RBV联合治疗疗效密切相关。

Yasuhiro等对连续接受IFN治疗的1872例慢性丙肝患者进行的回顾性研究显示,在年长的患者中,HCC更为多见,因为在老年女性患者中,长效IFN与RBV联合治疗的效果相当有限。

在HCV相关的肝硬化患者中,部分患者的肝功能尚可,但由于其存在严重的血小板减少症,而不能接受IFN的抗病毒治疗。Shiro认为,对存在严重血小板减少症的HCV相关肝硬化患者,在行脾切除术后,接受IFN抗病毒治疗是安全有效的。Tomoaki报告了对16例血小板减少慢性丙肝患者进行的研究结果,在部分脾动脉栓塞术(PSE)后,15例患者血小板显著升高。

对慢性丙肝患者采用IFN与RBV联合治疗经常会引起贫血,需降低RBV的剂量或停用RBV,但这会导致最终治疗效果不佳。Fumihiko报告,采用促红细胞生成素进行治疗,可维持RBV剂量,升高血红蛋白,改善接受IFN与RBV联合治疗慢性丙肝患者的生活质量。

治疗展望

除了报告IFN与RBV联合治疗抗病毒研究外,本届年会还报告了一些新的治疗方法。

Tatsuya采用双重滤过血浆净化(DFPP)联合IFN+RBV治疗高病毒载量基因Ⅰb型的慢性丙肝患者。患者病毒载量的降低以及在治疗过程中的病毒学应答率(12周时)均显著好于对照组,研究提示,DFPP联合IFN+RBV是治疗高病毒载量基因Ⅰb型慢性丙肝患者的新方法。

具有抗原提呈作用的树突状细胞(DCs)能在纯真T细胞中激活抗病毒反应,注入抗原特异性DCs可提供潜在的诱导针对HCV的高水平免疫性。Noriyoshi等将编码人分泌型fms样酪氨酸激酶-3(Flt3)配体的裸DNA,导入小鼠体内以扩增DCs,并从小鼠脾脏中获得富含CD11c的DCs,在体外转导重组HCV核心蛋白及NS5蛋白,采用细胞毒性T淋巴细胞(CTL)检测、细胞内外的细胞因子检测以评估其疫苗的效应。结果显示,蛋白转导的DCs疫苗具有显著的抗HCV作用。Christoph认为,治疗性多肽疫苗可重建HCV特异性CD8和CD4T细胞免疫活性,从而发挥抗病毒作用。

DEBIO-025是一个环孢素A的靶抑制剂,具有较强的抗HCV活性,因此,明确该化合物的药物代谢动力学以及与其他抗病毒药物的相互作用,相当重要。药物代谢的主要场所是肝脏,肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系,如细胞色素氧化酶P450(CYP450),而在CYP450中最重要的是CYP3a4亚族。

Laura等研究证实,人肝脏微粒体DEBIO-025不能抑制CYPs2C8、2C9、2C19和2D6的活性,而可抑制CYP3a4和CYP1A2的活性。DEBIO-025具有高效的抗HCV作用,有可能成为慢性丙肝炎患者一种较好的备选药物。

HCV蛋白酶抑制剂VX-950(telaprevir)的抗HCV作用备受关注,并已进入Ⅱ期临床试验阶段。Tara等的研究显示,野生株病毒VX-950具有快速的抗病毒反应,而对一些单独给予VX-950治疗的患者出现的耐药性变异病毒反弹,可用长效IFN+RBV抑制,这提示变异株对IFN是敏感的。即使出现变异株A156V/T,接受VX-950与PEG-IFN治疗的所有患者中也未出现重症临床表现。在研究的14天后,开始接受长效IFN+RBV联合治疗的所有患者在24周时,均未检测出HCVRNA。

R1626是一种新的核苷类多聚酶抑制剂。Cooksley研究显示,在采用R1626单一治疗时,能显著地降低患者HCVRNA水平。在多剂型对比研究中,R1626治疗后患者病毒载量减少量远大于其他类似的试验。该结果促使研究者进一步研究R1626在慢性丙肝联合治疗中的作用。

(广州南方医科大学南方医院 彭劼 姜荣龙 郭亚兵 侯金林)

编辑: 冯志华

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