幽门螺杆菌综述：如何清除是关键

幽门螺杆菌（H pylori，Hp）感染与多种疾病相关，包括胃炎及胃腺癌。关于Hp清除是否可预防癌症，还是仅降低其发病风险，目前还无明确的结论。此外，有研究提出幽门螺杆菌感染对机体还可能有一定益处（如降低肥胖或儿童哮喘的风险等），但证据也尚不充分。

近期发表于Gastroenterology的一篇综述，回顾了Hp感染带来的影响，并对清除Hp带来的益处和挑战进行了总结。

一、Hp：胃癌的首要病因

Hp感染是胃癌的首要病因，但该细菌本身还不足以引发胃癌，需要其他因素的参与，且Hp并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr病毒感染、宿主基因异常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相关近端癌症等，也占了胃腺癌的3%-5%。因此，即使不存在Hp感染，胃腺癌也不会完全消失。

胃癌是全世界癌症死亡的主要原因。2014年11月，WHO发表了一篇题为《幽门螺杆菌根除作为预防胃癌的措施》的工作报告。2015年初发表了关于Hp性胃炎的京都全球共识意见。

该意见指出，无论病人是否出现症状，也不论是否有消化性溃疡和胃癌等并发症，胃炎应该被定义为一种传染病；Hp感染者应给予根除治疗，除非患者本身的状况不允许；消灭Hp可降低胃癌的风险。风险降低的程度取决于细菌感染的时间、感染的严重程度以及萎缩性损伤的程度。

总之，目前的问题是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除Hp。然而，清除Hp在一些国家可能是可行的，但对于发展中国家（如印度）而言，其卫生水平较差、生活水平较低以及全民治疗的成本巨大，因此很难开展。但随着对Hp相关疾病机制的进一步了解，Hp疫苗的开发有望得到突破。

二、Hp相关性胃癌

萎缩性胃炎是胃癌的一种癌前疾病，可引起胃酸分泌减少或缺失，进而导致胃内微生物组的改变。由于胃粘膜的损伤程度不一，因此个体感染Hp后的临床表现多样。但清除Hp可阻止萎缩的进展，并可能部分地逆转病变，从而降低胃癌的风险。

尽管如此，当癌前疾病进展到某一阶段时，仍具有形成癌症的高危风险。由此，二级预防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。除内镜监测外，二级预防还包括检测血清胃蛋白酶原的水平，后者可与胃癌的发病风险相关且避免了反复的内镜检查；患者的潜在风险还可通过病理分期系统具体确定。

Hp根除对于胃癌的预防效果取决于患者当时的癌症风险。例如，对非萎缩性胃炎患者可完全或几乎完全预防癌症。胃粘膜发生不可逆变化的患者有高危风险，但清除Hp可确保其风险不再增加。危险分层还能识别在Hp根除后的二级预防方案中获益的患者。

Hp根除对高死亡风险的癌症患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下层，有或无区域淋巴结转移）患者。对于早期胃癌行内镜下治疗的患者，若存在Hp感染，其再次发展为胃癌的几率从每年的1%上升到4%以上。而Hp根除可将该风险降低至1/3左右。

研究表明，Hp通过对胃上皮造成持续的急慢性炎症，导致遗传学不稳定性，相关细胞发生遗传学和表观遗传学变化，进而进展为胃癌。在肿瘤进展过程中，胃癌细胞还可获得逃避免疫杀伤、抑制免疫反应及远处转移的能力。Hp和其他胃内微生物（内源性因子及外源性因子等）的相互作用也可产生致癌物质。环境因素（尤其是饮食），也是重要的胃癌危险因子。

Hp诱导的炎症可引起胃上皮细胞转化，并导致胃内微环境的改变，增加了DNA损伤和体细胞突变的几率。Hp还可诱导CpG岛的甲基化，尤其是编码抑癌基因的基因位点，如E-cadherin。Hp还可刺激胞苷脱氨酶活化，后者可引起核苷酸的改变。此外，Hp感染可导致DNA双链断裂、miRNA表达增加，以及遗传不稳定性增加。大多数的Hp相关事件可在Hp清除后得以逆转。

更高毒性的Hp菌株（如CagA阳性菌株）将增加胃癌的风险。但目前尚未明确特定的毒力因子与疾病之间的关系。菌株的毒性与炎症反应程度密切相关，可做为评估炎症严重度的标志物。所有的Hp菌株都可引起胃炎，而毒性最强和最弱的菌株发生胃癌的风险相差不到3倍。因此有意见表明Hp菌株应全部清除，而不论细菌毒性如何。

三、Hp清除的临床研究

Hp清除后可消除有害刺激，并促进炎症消退。但是，炎症的消退也是抗炎因子之间相互协调的结果，因此尚未明确Hp相关炎症是否因杀菌作用而消退。有证据表明萎缩性胃炎或胃壁萎缩可部分逆转，如在Hp发现之前，一些研究表明，皮质类固醇疗法可部分逆转萎缩性胃炎的胃壁细胞和主细胞。但患者开展Hp清除疗法后的相关观察结果尚未明确。

临床研究及动物实验证明，tamoxifen可引起肠道异型增生的部分逆转，而ADP核糖基化抑制剂（如Olaparib和前列腺素E2）也可引起相同的结果。这些有趣的研究表明，萎缩性胃炎的逆转是可行的。

但是肠道异型增生的逆转对于胃癌发生的影响尚未明确，这是因为转化过程中会形成粘膜的基因不稳定性。因此在开展萎缩性胃炎病变逆转的相关研究时，需评估胃癌的发病风险。

目前，全基因组测序已经验证了促进胃癌发生的相关因素，因此已经形成分层分子学分类系统，对胃癌的不同病因（如Hp 或 Epstein Barr 病毒）及基因学进行分类。

四、Hp清除疗法

若要解决胃癌带来的临床问题及癌症引起的死亡，需要根除Hp并预防感染。从理论上讲，抗Hp感染是相对简单的，该菌体一直对多种抗生素敏感。一直以来，清除疗法的剂量、持续时间和治疗方案组合都在改进，但很少需要考虑细菌的耐药性问题。

当前，克拉霉素方案临床效果的降低对治疗产生了一定的困扰，因为该方案是一些地方机构唯一的治疗方法。一些研究表明，新药物组合的序贯疗法具有更好的临床效果。然而，在没有出现克拉霉素抗药性的情况下，包含克拉霉素和甲硝唑的四药联合方案（顺序、序贯或混合疗法）具有相似的高效性。

新的疗法（如序贯疗法）包含第三种抗生素（甲硝唑或替硝唑），因此该疗法仅在克拉霉素抗药及甲硝唑低耐药的情况下才优于三联疗法。在意大利人群中的研究反复证实序贯疗法优于三联治疗，因此有研究在高甲硝唑耐药的人群中进行验证，结果表明该疗法并不理想。因此，序贯疗法在某些人群中并不优于传统的三联疗法。

目前研究者们认识到，在研究病人的临床效果之前，应收集各种抗菌剂耐药性的数据（单独地及联合地），以保证该结果具有普遍性而非特定性。

在很多比较性研究中，结果完全依赖于人群的耐药性模式。在克拉霉素14天治疗低耐药的人群中，10天的序贯疗法是相当于或略优于三联疗法的。因此，序贯治疗在意大利被认为优于其他治疗，而在韩国则无效。因此许多甚至大多数的比较性研究不适用于其他人群，除非研究中有耐药性评估。

在分析研究任何抗菌药物的效果时，应重视耐药性对于效果的影响。一般而言，受试者治愈率达95%左右时，才为有效。而为了保证临床有效性，应保证至少90%受试者对该药物敏感。而在过去，所谓新组合疗法的优势性研究，往往是将其与临床治愈率很低的药物（如已产生耐药性的药物）进行对比，因此这些结果的可信度值得进一步验证。

五、个体化治疗

Hp的清除疗法较为简单，医务人员应考虑药物的有效性、可耐受性（如是否有过敏或副作用）、成本及耐药模式，再依据现有的经验给予药物治疗。在情况允许时，只有有效率超过90%甚至超过95%的方案，才能予以临床使用。此外应考虑到患者对每个药物的耐药性或敏感性。然而，尽管克拉霉素耐药性的快速分子检测是可行的且已经实现商品化，但目前预处理测试的使用并不广泛。

对于药敏检测尚未普及的一些地区，最好的建议是采取既往有效的方案并定期随访，以确保菌株的完全清除。目前有许多方案可以实现95%及以上的杀菌率，包括克拉霉素14天疗法或甲硝唑三联疗法、序贯治疗、联合治疗、左氧氟沙星三联疗法等。对于大部分的美国人群，对克拉霉素和甲硝唑组合的耐药是罕见的，因此该方案为治疗的首选。如果患者的疗效不佳，再考虑应用铋剂四联疗法。

六、治疗失败的可能原因

13C尿素呼气试验是一种常用的检测Hp的方法。然而，一些研究表明该试验可出现假阳性结果，且常在结果接近临界值时出现。该问题最常见于萎缩性胃炎患者，可能是由于机体内非Hp相关性尿素酶的存在。假阳性结果可产生抗菌药物治疗失败的错误结论，尤其高发于尝试过多种治疗方案的人群。柠檬酸或苹果酸辅助治疗是否能降低假阳性，还需要进一步的研究证实。

未来的治疗方案应更加注重个体化治疗，新的分子生物学方法的应用，如对粪便或活检组织进行药物敏感性检测，可允许我们对治疗方案进行适当的调整。研究者还尝试了阿莫西林和大剂量质子泵抑制剂双联疗法，结果表明该方案在亚洲很成功，但对于西方人群结果不理想。

今后的发展方向还包括对胃内pH值更好地控制及对阿莫西林动力学的进一步了解。在许多国家，四环素仍然难以获得；需要证实是否能用多西环素取代。此外，新药（如solithromycin）的有效性也将得到进一步的证实。

七、Hp感染真的有益吗

任何声称人类主要的病原体可能还对健康有益并建议对其清除应慎重的研究，都是为了引起关注。Hp也不例外，有研究报道Hp清除与食管腺癌、儿童哮喘和肥胖的患病率升高之间的关系。但研究也仅表明二者流行病学研究中呈负相关，并不意味着两者存在因果关系。

当然，随着人们认识的加深，一些与Hp清除相关的阳性效应也可能会被发现。Hp已被证实通过直接的干扰代谢或者间接的慢性炎症作用可与多种疾病相关。而在一篇综述中，Julie Parsonnet对Hp是否可降低免疫失调性疾病（如哮喘、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎症性肠病），感染性疾病（如结核病、胃肠炎）及肥胖风险的研究进行了分析。总体而言，文章对于这些证据持怀疑态度，其结论认为，Hp感染带来的益处是微乎其微的。

1. 食管疾病

Hp在食管腺癌、Barrett食管和胃食管返流病中的作用在最近的马斯特里赫特共识中进行了讨论。这些食管疾病都是胃酸反流相关的疾病。Hp感染既可促进也可抑制胃酸的反流；胃窦胃炎与胃酸分泌和反流性食管炎风险增加有关，而Hp诱发的胃体胃炎减少胃酸分泌，进而减轻胃酸的反流。由此可知，细菌对于胃酸的分泌可产生多种影响，这取决于相关胃炎的类型和程度。

2. 非食管疾病

（1）哮喘

有关Hp感染率与哮喘的初始研究是基于哮喘的发病率增加这一事实，而最近的研究表明，哮喘的发病率已经达到顶峰或趋于下降。英国的一项大样本长期研究表明，Hp的感染率在各个社会阶层均下降，且5岁以下的儿童群体降低最为明显。同时有研究发现，儿童哮喘的发病率也降低。但这些数据并不能支持Hp的感染是儿童哮喘的保护性因素。

一项动物研究表明，Hp可能是通过促进免疫耐受而预防哮喘，有两种Hp抗原（Υ-谷氨酰转肽酶和毒素）可诱导小鼠胃粘膜产生调节性T细胞，导致耐受增强和减轻过敏。而另一动物模型（狗）的结果是，哮喘的预防可能是“基于多种通路及定植菌群的多种细菌产物而实现的”。总之，这些研究并不支持哮喘发病率增加与Hp清除的相关性。

（2）肥胖

肥胖是十分复杂的代谢性问题，有研究指出全球肥胖人口的增加可能与胃的生理性改变相关。肥胖是由能量摄入和消耗不平衡引起，因此Hp的缺乏可能会增加食欲。然而，尚不清楚Hp的缺乏是否减少能量消耗。但有关肥胖和Hp感染的相关性，目前只存在微弱的间接证据。可能Hp和肥胖之间并不存在有致病意义的相关性。