王涛，副主任医师，医学硕士，从事肿瘤临床工作10余年，曾于美国梅奥医院（Mayo Clinic）学习，专业为乳腺癌化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等综合治疗，并在这些方面积累了丰富的经验。
在现今临床肿瘤学研究中，循证医学已成为被频繁使用的术语。循证医学是遵循证据的医学，是一种新兴的临床医学模式，提倡将医师的个人临床实践和经验与从外部得到的最好的临床证据以及患者的意愿和要求结合起来，为其诊治作出最佳决策。循证医学越来越深刻地影响着肿瘤学临床实践。数十年来，乳腺癌的治疗模式发生了改变，而在这些变化的背后，循证医学的发展发挥了重要的作用。
对内分泌初始治疗策略的探索提示
由理想的研究设计产生的可靠结果可成为循证医学证据。在乳腺癌内分泌治疗领域，随着第3代芳香化酶抑制剂（AI）的问世以及ATAC、BIG1-98、TEAM等大型临床研究结果的公布，他莫昔芬（TAM）已不再是激素受体（HR）阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的金标准了。在与第3代AI相关的临床治疗策略中，初始治疗策略的初衷是使患者能够在辅助治疗开始时即接受更为有效的治疗，从而最大限度地降低其疾病的早期复发风险。该策略主要探讨的是第3代AI与传统标准TAM的“头对头”比较。
ATAC研究ATAC研究开始于1996年，共入组9366例HR阳性绝经后乳腺癌患者，分别在中位随访33、47、68、100个月时公布了相应的结果。研究证实，对于HR阳性绝经后乳腺癌患者，与5年TAM相比，5年阿那曲唑能够显著改善患者无进展生存（PFS），使复发风险降低24%；两组至疾病复发时间的绝对值差异在中位随访5年时为2.8%，在中位随访9年时继续扩大至4.8%。该研究也因随访例数多、随访时间长、疗效和安全性数据较佳而使阿那曲唑成为目前较理想的AI。
BIG1-98、TEAM研究BIG1-98研究也是1项大型双盲随机对照研究，共入组8028例患者，并将其随机分为4个治疗组，即来曲唑5年组、TAM5年组、来曲唑2年后序贯3年TAM组、TAM2年后序贯3年来曲唑组。由于ATAC研究已经证实了第3代AI在初始治疗中优于TAM，BIG1-98研究中的部分患者在未完成预定5年治疗时放弃了TAM治疗，而交叉进入了AI治疗组。
而TEAM研究也面临同样的问题。尽管该研究的目的是为了比较5年依西美坦与5年TAM的辅助治疗疗效和安全性，但事实上并未按照设计预期进行，而是中途改变了原有设计。这些改变也使得BIG1-98、TEAM研究在进行统计分析时，无法按照预先设定的方法进行。
因此，在乳腺癌术后辅助内分泌治疗的初始治疗策略方面，ATAC研究结果所提供的循证医学证据更具有说服力，也从一个侧面反映出了研究设计的重要性。
对抗HER2靶向治疗给药方式和时间的尝试说明
研究结果互为补充，可为临床实践提供更多治疗选择。乳腺癌术后辅助治疗的目的是最大程度减少疾病复发转移的可能，因此辅助治疗方案的制定应该参考大型临床研究的结果，而不是个人经验。在乳腺癌抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗领域，我们深能体会到多项大型临床研究结果为临床实践带来的益处。
HERA、NSABPB-31、NCCTGN9831、BCIRG006、FinHER等几项大型临床研究，相继证实了抗HER2单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的作用，即延长患者无病生存（DFS）期和总生存（OS）期。而且，不同研究由于设计的不同，也回答了不同的问题。
HERA、NSABPB-31、NCCTGN9831、BCIRG006研究HERA研究的设计是患者在完成术后辅助化疗后接受1年曲妥珠单抗治疗。而NSABPB-31研究和NCCTGN9831研究的设计雷同，但也回答了临床医师关心的曲妥珠单抗应用时机的问题：曲妥珠单抗提前至与化疗联合时的益处更大。BCIRG006研究则设计了1组不含蒽环类化疗方案联合曲妥珠单抗的治疗，结果证实了部分有心脏基础疾病的患者可考虑此种联合。
可见，以上4项临床研究给出了针对不同患者的不同治疗思路，充分体现了在循证医学基础上的个体化治疗。
FinHER研究在HER2阳性早期乳腺癌的治疗中，还有1项大家经常会提起的FinHER研究。该研究与上述几项研究的最大不同之处，就是曲妥珠单抗的用药时间为短疗程的9周治疗。发表于2006年《新英格兰医学杂志》的FinHER研究3年中位随访结果显示，短疗程曲妥珠单抗治疗有效。该研究结果的公布改变了部分医师的用药习惯，甚至《美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》也指出，对早期乳腺癌可选择曲妥珠单抗9周治疗。但是当时很多国内外专家都提出了质疑，认为将曲妥珠单抗使用时间由1年缩短为9周仍有待证实。而在2009年圣加仑（St.Gallen）国际乳腺癌会议上，FinHER研究5年中位随访结果得到了“晴转阴”的结论：9周曲妥珠单抗联合化疗并未显著改善HER2阳性者预后。因此，临床医师应从该研究的“经历”得到反思：我们对临床研究结果不能盲从，应结合自己的实践经验多加思考，过于积极地采用所谓新研究结果可能显得有些草率，应充分思索究竟什么样的研究结果才能够真正改变临床实践？
抗血管生成药物的实例提醒我们
研究结果可成为循证医学证据，但不一定能改变临床实践。肿瘤血管生成机制是20世纪最后10年肿瘤生物学最重要的发现之一。1997年，美国哈佛大学医学院福尔克曼（Folkman）医师发表了1项有关抗血管生成制剂血管内皮抑制素（endostatin）治疗恶性肿瘤的动物研究结果：在鼠身上，这种神奇的蛋白质不但引起了原发肿瘤的缓解，还使微转移灶的生长停止。该研究中的一幅巨大肿瘤缩小至很小斑点的图片一经发表于美国《时代》周刊，即引发了轰动。
目前，在肿瘤血管抑制方面出现了一种较成熟的药物——贝伐珠单抗，其最早被批准用于结直肠癌的治疗。在乳腺癌治疗中，研究者也开展了多项相关临床研究。早期的E2100研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌较紫杉醇单药能提高治疗有效率，改善患者PFS。而后续进行的AVADO研究和RIBBON1/2研究也相继显示，贝伐珠单抗联合多西他赛、卡培他滨、吉西他滨、蒽环类药物较单用化疗有一定的优势。
尽管这些研究证实了贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中有一定作用，但是2010年12月，美国食品与药品监督管理局（FDA）还是在经过非常认真的讨论后决定，取消贝伐珠单抗治疗乳腺癌的新适应证。其原因仍来自于上述几项研究结果：AVADO、RIBBON1研究尽管显示了贝伐珠单抗联合化疗后的PFS优势，但是PFS延长的绝对值并不显著；所有研究至今均未能显示患者可获得OS方面的益处；而且，化疗联合贝伐珠单抗后的严重不良事件的发生率也显著升高。美国FDA出于疗效和安全性的考虑作出了上述决定。
可见，贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中的地位，还须进行更多的临床研究来加以分析和证明。肿瘤的血管生成涉及多个因素相互作用的过程，因此未来的抗血管生成治疗相关临床研究，应考虑到这些肿瘤基础研究方面的发现，来进行更合理的研究设计，从而得到更合理的结果。
