胡夕春教授：医学博士、主任医师、教授、硕士生导师。现任复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任，兼任中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会学术委员会委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员等职务。
在过去10年中，转移性乳腺癌（mBC）的治疗取得了较大进展，患者的中位生存时间（MST）由1991年的14个月显著延长至现在的30个月。在内分泌治疗使雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阳性患者极大获益的同时，新的化疗药物和联合方案也不断出现，其中，以人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体曲妥珠单抗为代表的靶向治疗进展最为引人瞩目。目前，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、新型雌激素受体拮抗剂氟维司群、白蛋白结合型纳米微粒紫杉醇（nab-紫杉醇）、血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗、埃博霉素类抗肿瘤新药伊沙匹隆等药物的诞生为优化mBC个体化治疗提供了更多新选择。
HER2阳性转移性乳腺癌
辅助治疗使用曲妥珠单抗者。对于HER2阳性患者，若辅助治疗使用过曲妥珠单抗，则给予化疗联合另一种靶向EGFR的生物制剂（如拉帕替尼）治疗或保留曲妥珠单抗但更换化疗药物治疗。
一项针对579例mBC患者的随机双盲Ⅲ期研究，比较了紫杉醇（TXL）+拉帕替尼与TXL单药的疗效。结果显示，两组患者的MST无显著差异（分别为5.8个月和5.2个月）。分组分析显示，在预先定义的HER2阳性患者中，与TXL单药相比，联合用药可显著提高患者的总有效率（ORR，35.1%对25.3%）和无事件生存（EFS）率，并显著延长至疾病进展时间（TTP，6.7个月对5.3个月）和MST（8.1个月对5.0个月），而在HER2阴性和未检测HER2状态的患者中，未观察到联合方案的益处。
在不良反应方面，联合组腹泻和皮疹的发生率比单药组高，而两组血液学毒性的发生率无显著差异。应用联合方案时应密切注意副作用的发生，出现严重腹泻时可参照伊立替康所致延迟性腹泻的处理方案进行治疗。
目前，两项国际多中心临床试验（EGF104535和EGF105764）正在评估TXL联合拉帕替尼治疗mBC的疗效和安全性。
此外，在理论上，拉帕替尼对HER1和HER2无选择性，但上述Ⅲ期研究显示，拉帕替尼仅使HER2阳性患者获益，因此在应用拉帕替尼前，应检测HER2表达状态。
曲妥珠单抗作用机制：当癌细胞表面HER2 相互成对或与相似受体结合时，会向细胞核传递生长和分裂信号；曲妥珠单抗可与HER2受体的胞外端结合，靶向作用于HER2 受体蛋白，通过将其锁定从而关闭信号传导通路。
辅助治疗未使用曲妥珠单抗者
对于辅助治疗未使用过曲妥珠单抗的mBC患者，有充足的临床试验证据显示，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗，可显著延长患者生存期（25个月对20个月）。
研究显示，对于HER2?阳性（++~+++）的mBC患者，与单用TXL相比，曲妥珠单抗联合TXL?一线治疗，可显著延长患者生存期（25.1个月对20.3个月）。
USON?研究在TXL?联合曲妥珠单抗方案中加入了卡铂（CBP），使疗效进一步提高，HER2强阳性（+++）患者的TTP从7.2个月延长至13.5?个月，但该方案不良反应较大，患者很难耐受。
在NCCTG?98-32-52?Ⅱ期随机临床试验中，研究者改变了TXL+CBP+曲妥珠单抗方案中TXL的给药方法，将每3周1次给药改为每周给药。与3周方案相比，每周给予TXL使患者的TTP（12.5个月对9.2个月）和MST（37.9个月对23.5个月）显著延长，1年无进展生存（PFS）率显著提高（52%?对36%）；此外，每周方案的血液毒性较3周方案明显减少，耐受性更佳。
但在BCIRG007研究中，研究者将TXL换为多西他赛（DXL），比较了DXL+曲妥珠单抗方案及DXL+曲妥珠单抗+CBP方案的疗效，结果显示，三药联合未见显著益处，患者TTP?未见延长。另有研究显示，在DXL+曲妥珠单抗方案基础上加用卡培他滨（CAPE），可使疗效显著改善，患者TTP由13.8个月延长至18.3个月。
对于辅助治疗时未使用曲妥珠单抗的mBC患者，选择CAPE联合拉帕替尼方案二线治疗，也可使患者生存显著获益。
EGF100151?研究纳入HER2?阳性的mBC复治患者321例，将其随机分为CAPE单药组或CAPE+拉帕替尼组，结果显示，联合组患者的TTP比单药组显著延长（36.9周对19.7周）。
HER2?阴性转移性乳腺癌
一项针对蒽环类辅助化疗失败mBC患者的Ⅲ期临床研究显示，与单用TXL相比，TXL联合吉西他滨（GEM）方案可显著提高患者的客观有效率（41.4%对26.2%）、延长患者的TTP（6.1?个月对4.0?个月）和MST（18.6?个月对15.8?个月），但联合方案的中性粒细胞减少发生率更高。
另一项Ⅲ期试验显示，与单用DXL?相比，DXL联合CAPE方案可使患者的客观有效率（42%对30%）、TTP（6.1?个月对4.2?个月）、MST（14.5个月对11.5个月）得到显著改善，但联合方案的3级不良反应（腹泻、黏膜炎和手足综合征）发生率更高。
以上两项关键性的临床研究结果表明，TXL+GEM?方案与DXL+CAPE?方案为HER2阴性mBC患者的化疗提供了新选择。
蛋白激酶抑制剂的作用机制：首先，抗体通过直接与配体相互作用（1）或封闭受体的结合位点（2）防止配体与其同源酪氨酸激酶受体结合，从而避免受体的活化。小分子物质可锚定酪氨酸激酶受体细胞内的磷酸酪氨酸基序并取消信号级联随后的激活作用（3）。其次，蛋白激酶抑制剂（PKI）可靶作用于某一编码蛋白激酶转录子的降解（4）。再次，ATP 结合位点（5）或底物结合位点（6）或同时作用于这两个位点（7）的竞争性抑制剂可通过蛋白激酶防止底物的磷酸化作用。最后，小分子物质可与蛋白激酶的特异构象结合并抑制蛋白活性，或通过中断其与稳定的陪伴蛋白间的相互作用来影响蛋白激酶的稳定性（8）。
此外，新药的诞生也给对蒽环类和紫杉类耐药的局部乳腺癌或mBC患者带来了新希望。CA163046随机Ⅲ期临床试验，比较了CAPE?单药与CAPE?联合伊沙匹隆的疗效。结果显示，与单药组相比，联合组患者的PFS?期（5.8?个月对4.2?个月）和ORR（35%对14%）获得了显著改善。但国家食品药品监督管理局（SFDA）和欧盟均已拒绝了伊沙匹隆的上市申请。
nab-紫杉醇不是一种新药，而是采用白蛋白结合纳米微粒技术对TXL进行了结构修饰，这样不但避免了传统TXL?以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂带来的在使用及安全性方面的问题，还改善了TXL在体内的分布，增强了药物对肿瘤组织独特的靶向性和穿透性作用，使药物高度浓集于肿瘤组织内，减少了其在血液中的存留，因而nab-紫杉醇的疗效更好、对正常组织影响更小。
临床研究显示，除结构改变外，nab-紫杉醇可能还具有一些独特的作用，如在乳腺癌中，nab-紫杉醇不仅疗效优于DXL，且较原药增加了新的适应证（胰腺癌和恶性黑色素瘤）。
nab-紫杉醇的标准用法为260?mg/m2，优化方案为100~150?mg/m2，每周给药一次。E2100?试验研究了贝伐珠单抗治疗乳腺癌的可行性，与单用TXL?相比，TXL+贝伐珠单抗治疗使患者的PFS?期显著延长（11个月对5个月）。但随后的临床研究[如RIBBON-1（CAPE+贝伐珠单抗）、AVADO（DXL+贝伐珠单抗）]显示，价格昂贵的联合方案给患者带来的PFS益处不足1个月，其成本效益比相对较低。
目前，虽然贝伐珠单抗已获得欧盟的批准，但2010?年12?月，美国食品与药物管理局（FDA）拒绝了贝伐珠单抗及其联合TXL用于mBC治疗的申请。
尽管mBC?个体化治疗已取得较大进展，但患者的长期生存率仍仅为10%。目前，治疗的主要目的仍为控制疾病进展、改善患者症状和维持（有时可改善）生存质量。如何优化个体化治疗方案从而改善mBC?患者的长期生存，这对于肿瘤医师仍是一个巨大的挑战。
